1Konsep Dasar — Pertumbuhan sebagai Bioassay Kesehatan

Perawakan pendek adalah salah satu keluhan tersering yang membawa anak ke dokter anak/endokrinologi anak. Prinsip penting yang harus dipegang: kecepatan tumbuh yang normal adalah salah satu indikator terbaik kesehatan anak secara umum. James Tanner menyebutnya sebagai indikasi tunggal terpenting dari kesehatan anak - “Linear growth is the single most important indication of the health of a child.”

Perawakan pendek TIDAK selalu berarti kelainan endokrin. Penyebab tersering justru adalah penyakit sistemik non-endokrin, malnutrisi, atau variasi normal (perawakan pendek familial, constitutional delay). Karena itu, sebelum melakukan evaluasi endokrin yang kompleks dan mahal, riwayat dan pemeriksaan fisik yang cermat harus terlebih dahulu menyingkirkan penyebab nutrisi dan penyakit kronis. Perawakan tinggi atau kecepatan tumbuh berlebih juga dapat menandakan kondisi patologis.

2Pengukuran Pertumbuhan yang Akurat

Pengukuran tinggi/panjang badan adalah prosedur termurah di klinik, namun paling sering dilakukan secara tidak akurat atau bahkan tidak dilakukan sama sekali. Kesalahan pengukuran adalah penyebab tersering rujukan perawakan pendek yang sesungguhnya tidak diperlukan, dan dapat menutupi efek terapi (misalnya terapi growth hormone) atau menyembunyikan penurunan kecepatan tumbuh akibat penyakit serius.

Pengukuran Panjang Badan (bayi, <2 tahun)

1. Gunakan alat pengukur dengan plate tetap di kepala dan plate bergerak di kaki, keduanya tegak lurus terhadap papan pengukur (infantometer) — memerlukan DUA orang dewasa (Gambar 1).

2. Metode menandai kertas alas periksa dengan pensil (tanpa alat) sangat tidak akurat dan sebaiknya ditinggalkan; menaksir panjang bayi baru lahir cukup bulan sekitar 48-50 cm justru lebih akurat daripada metode kertas tersebut.

Gambar 1: Standar pengukuran panjang badan menggunakan Infantometer (Nicol, et al in: Pediatric Practice Endocrinology, 2010).

Pengukuran Tinggi Berdiri (>2 tahun)

1. Gunakan stadiometer (idealnya tipe Harpenden) yang terkalibrasi dengan standar.

2. Punggung, bokong, dan tumit menempel rata pada papan belakang; kaki tanpa alas kaki, di atas permukaan keras (bukan karpet) (Gambar 2).

3. Kepala dalam posisi Frankfurt plane (pandangan lurus horizontal ke depan); plate atas harus benar-benar sejajar lantai dan menyentuh puncak kepala (perhatikan rambut tebal/kepangan yang dapat mengganggu akurasi).

4. Hindari alat lengan-goyang (floppy-arm) yang menempel pada timbangan biasa — plate-nya jarang sejajar lantai sehingga pengukuran tidak dapat diandalkan.

5. Perhatikan transisi pengukuran telentang → berdiri pada usia sekitar 2 tahun: berpindah posisi biasanya menyebabkan penurunan tinggi terukur 1–2 cm secara artifaktual — selalu catat posisi pengukuran (berbaring/berdiri) pada rekam grafik.

3. Anak harus dilepas sepatunya; perbedaan pengukuran bersepatu vs tanpa sepatu dapat mencapai 2–4 cm.

4. Selalu gunakan sistem metrik — pembulatan dalam satuan inci menimbulkan kesalahan lebih besar dan dapat menciptakan kesan pertumbuhan yang salah.

Gambar 2: Standar pengukuran tinggi badan menggunakan Stadiometer (Nicol, et al in: Pediatric practice endocrinology, 2010).

3Grafik Pertumbuhan (CDC, WHO, dan Kurva Kecepatan Tumbuh)

Hasil pengukuran harus selalu diplot pada grafik pertumbuhan — abnormalitas jauh lebih mudah terlihat pada grafik dibandingkan tertulis sebagai angka. "Turun melintasi persentil" (crossing percentiles) pada grafik adalah tanda penting yang mengarah kepada gangguan pertumbuhan atau penyakit.

1. Untuk usia 0–2 tahun: gunakan kurva standar pertumbuhan WHO (2006) — merepresentasikan bagaimana anak SEHARUSNYA tumbuh dalam kondisi optimal (bayi ASI eksklusif dengan gizi baik).

2. Untuk usia 2–20 tahun: gunakan kurva referensi CDC (2000) — merepresentasikan bagaimana anak-anak AS benar-benar tumbuh secara historis (data 1963–1994). Gunakan kurva persentil ke-3 hingga ke-97 (bukan ke-5 hingga ke-95) agar tidak terlalu banyak anak normal yang dieksklusi.

3. Transisi channel pertumbuhan (adaptasi dari ukuran lahir yang relatif seragam ke sebaran genetik dewasa) secara fisiologis terjadi sebelum usia 1–2 tahun; setelah itu, flattening kurva (mendatarnya kurva) mengindikasikan penyakit organik yang signifikan.

4. Kurva kecepatan tumbuh (growth velocity charts) lebih sensitif mendeteksi penyimpangan dini dibandingkan kurva tinggi-menurut-usia standar.

5. Tersedia kurva khusus untuk kondisi tertentu: sindrom Turner, akondroplasia, sindrom Down, dan preterm (kurva Fenton).

4Proporsi Tubuh

Proporsi tubuh abnormal memberikan petunjuk diagnostik penting, terutama untuk membedakan displasia skeletal, hipotiroidisme, dan hipogonadisme (gambar 3).

Rentang Lengan (Arm span)

1. Diukur dari ujung jari tengah ke ujung jari tengah, lengan terentang horizontal, punggung menempel dinding.

2. Nilai normal: anak prapubertas — Arm span + 1 cm lebih pendek dari tinggi badan; anak pubertas — Arm span ≈ tinggi badan; laki-laki dewasa — Arm span maksimal 5 cm lebih panjang dari tinggi; perempuan dewasa — Arm span + 1 cm lebih panjang. Arm span cenderung lebih panjang pada individu keturunan Afrika.

3. Arm span < tinggi (dari nilai normal di atas) → curigai kondrodistrofi (pertumbuhan tulang panjang terganggu). Arm span > tinggi → curigai kelainan pertumbuhan tulang belakang.

Rasio Segmen Atas-Bawah (U/L Ratio)

1. Segmen bawah = jarak dari simfisis pubis ke lantai; segmen atas = tinggi badan dikurangi segmen bawah.

2. U/L ratio MENURUN (tungkai relatif panjang) → sindrom Klinefelter atau hipogonadisme lain (proporsi eunuchoid).

3. U/L ratio MENINGKAT (tungkai relatif pendek) → hipotiroidisme atau kondrodistrofi.

Sitting height (tinggi duduk) adalah metode alternatif menilai proporsi tubuh; dapat diukur dengan kotak berukuran tetap di atas stadiometer bila alat khusus tidak tersedia.

Gambar 3: Rasio U/L anak-anak Amerika a. Kulit putih; b. Afro-Amerika. Menurut Heritable Disorders of Connective Tissue. Philadelphia, PA: Mosby; 1972 didalam Styne, 2023.

5Usia Tulang (Bone age)

Usia tulang mencerminkan usia fisiologis (bukan kronologis) anak dan berkorelasi dengan tahapan perkembangan pubertas — meskipun korelasinya tidak selalu sempurna sehingga hasil harus diinterpretasikan dengan hati-hati. Bone age TIDAK memberikan diagnosis definitif, tetapi mendukung kecurigaan diagnosis tertentu.

1. Ditentukan dari radiograf tangan dan pergelangan tangan KIRI, dibandingkan dengan atlas Greulich–Pyle (standar AS) atau metode Tanner–Whitehouse (TW2/TW3, lebih disukai di Eropa).

2. Standar deviasi bervariasi menurut usia: sekitar 2 bulan pada tahun pertama kehidupan, hingga 1 tahun pada usia 15 tahun.

3. Prediksi tinggi dewasa dapat diperkirakan dari bone age dan tinggi aktual menggunakan tabel Bayley–Pinneau atau metode Roche–Wainer–Thissen (RWT, lebih akurat untuk anak yang lebih muda).

4. Bone age TERTUNDA pada: malnutrisi, constitutional delay, GH deficiency, dan hipotiroidisme (pada hipotiroidisme kongenital yang terlambat diterapi, dapat terjadi epiphyseal dysgenesis).

5. Bone age MAJU pada: kondisi dengan kelebihan estrogen/androgen, obesitas (khususnya mutasi MC4R).

6. Garis pertumbuhan terhenti (growth arrest lines / Harris atau Park lines) pada radiograf tulang panjang menunjukkan episode gangguan nutrisi/imobilisasi/penyakit sebelumnya.

6Regulasi Endokrin Pertumbuhan Prenatal

Laju pertumbuhan tercepat sepanjang hidup manusia terjadi selama masa janin. Hormon yang mengatur pertumbuhan postnatal tidak selalu memainkan peran yang sama pada masa prenatal.

Growth Hormone (GH) dan IGF pada Janin

1. Kadar GH janin sangat tinggi, namun reseptor GH terbatas sehingga peran GH pada pertumbuhan janin relatif kecil dibanding perannya postnatal — meski tetap berkontribusi (bayi dengan defisiensi GH kongenital memiliki berat lahir + 1 SD di bawah rerata).

2. Pada masa janin, INSULIN — bukan GH — yang menjadi regulator utama IGF-1, karena reseptor GH masih rendah pada masa janin dibanding masa postnatal.

3. IGF-2 adalah faktor pertumbuhan dominan pada masa embrionik; IGF-1 dominan pada akhir masa gestasi. Sindrom Beckwith-Wiedemann (pertumbuhan janin berlebih) dikaitkan dengan ekspresi IGF-2 berlebih.

4. Sindrom Laron dan defisiensi IGF-1 kongenital menunjukkan pentingnya IGF-1 pada pertumbuhan akhir masa janin — pasien-pasien ini lahir dengan panjang badan sangat pendek.

Faktor Non-Hormonal yang Memengaruhi Pertumbuhan Janin

1. Merokok selama kehamilan menurunkan pertumbuhan janin dan berat lahir (lebih nyata pada ibu yang lebih tua).

2. Penyakit/infeksi kronis maternal menurunkan pertumbuhan janin dan berat lahir.

3. Bayi kembar cenderung memiliki berat lahir lebih rendah dibanding tunggal; transfusi kembar-ke-kembar (kembar monokorionik) memperbesar disparitas berat lahir antar kembar dan meningkatkan risiko mortalitas intrauterin.

4. Tinggi ibu memengaruhi pertumbuhan janin melalui "maternal constraint" (terutama pada ibu muda, kecil, atau nulipara); tinggi/BMI ayah dilaporkan lebih memengaruhi panjang lahir bayi perempuan, sedangkan ukuran ibu lebih memengaruhi panjang lahir bayi laki-laki.

5. Defisiensi hormon tiroid tidak secara langsung memengaruhi berat lahir, namun kehamilan yang memanjang (ciri khas hipotiroidisme kongenital) secara sekunder dapat meningkatkan berat lahir.

7Regulasi Endokrin Pertumbuhan Postnatal

7.1 Growth Hormone (GH)

GH adalah peptida rantai tunggal 191 asam amino yang disekresikan somatotrof hipofisis anterior, diregulasi oleh keseimbangan GHRH (stimulasi, dari nukleus arkuata hipotalamus) dan somatostatin/SRIF (inhibisi), menghasilkan sekresi GH yang bersifat PULSATIL.

1. GH memiliki efek langsung yang bersifat akut mirip-insulin (meningkatkan ambilan asam amino dan glukosa) namun efek kronisnya bersifat diabetogenik/anti-insulin (meningkatkan lipolisis, menurunkan ambilan glukosa).

2. Efek pertumbuhan GH sebagian besar bersifat TIDAK LANGSUNG — dimediasi melalui produksi IGF-1 di hati dan jaringan perifer.

3. Sekresi GH meningkat tajam pada 48 jam pertama kehidupan, menurun sepanjang masa kanak-kanak, lalu meningkat kembali saat pubertas (dimediasi peningkatan estradiol — termasuk pada anak laki-laki, di mana testosteron harus dikonversi menjadi estradiol untuk efek ini).

4. Sekresi GH meningkat oleh: tidur (stadium gelombang lambat), stres, olahraga, hipoglikemia, puasa. Menurun oleh: obesitas, asupan gula, REM sleep.

5. Karena sifat pulsatil ini, kadar GH acak/tunggal TIDAK dapat digunakan menegakkan defisiensi GH (namun dapat berguna mendeteksi resistensi GH atau kelebihan GH/gigantisme).

6. Reseptor GH (GHR) mengaktifkan jalur JAK2–STAT5b. Mutasi STAT5b menyebabkan resistensi GH disertai defisiensi imun.

7. GH-binding protein (GHBP) berasal dari pembelahan domain ekstraselular reseptor GH — mencerminkan densitas reseptor GH. GHBP RENDAH pada sindrom Laron klasik dan pada starvasi; GHBP meningkat pada obesitas.

8. Setelah pemberian GH eksogen, diperlukan jeda minimal 1 bulan sebelum uji ulang sekresi GH endogen, karena GH eksogen menekan sekresi GH endogen.

7.2 Sistem IGF (Insulin-like Growth Factor)

1. IGF-1 adalah mediator utama efek pertumbuhan GH; sebagian besar IGF-1 serum berasal dari hati, namun IGF-1 juga bekerja secara parakrin/autokrin lokal di jaringan.

2. Kadar IGF-1 RENDAH pada defisiensi GH DAN pada malnutrisi/starvasi (karena reseptor GH menurun pada malnutrisi) — sehingga IGF-1 rendah tidak spesifik untuk GHD.

3. Pada 3 tahun pertama kehidupan, kadar IGF-1 normal sudah rendah dan mirip kondisi hipopituitari — interpretasi harus hati-hati pada kelompok usia ini.

4. Pada constitutional delay, kadar IGF-1 sesuai untuk USIA TULANG (bukan usia kronologis) — bila dikoreksi terhadap usia tulang, nilainya normal.

5. IGFBP-3 (dan acid-labile subunit/ALS) bersifat GH-dependent dan relatif stabil sepanjang hari — kombinasi IGF-1 + IGFBP-3 rendah meningkatkan sensitivitas diagnosis GHD, terutama pada anak < 3 tahun atau malnutrisi.

6. IGFBP-1 bersifat insulin-dependent (bukan GH-dependent) — tertekan pada hiperinsulinemia.

7. Beberapa institusi kini menggunakan IGF-1 + IGFBP-3 sebagai pengganti uji stimulasi GH, meski belum sesuai pedoman diagnostik nasional di berbagai negara.

7.3 Hormon Tiroid

1. Esensial untuk pertumbuhan POSTNATAL, namun efeknya minimal terhadap pertumbuhan longitudinal janin.

2. Hipotiroidisme dapat MENYERUPAI defisiensi GH secara laboratorium — status tiroid WAJIB diperiksa/dikoreksi SEBELUM melakukan uji stimulasi GH.

3. Pada hipotiroidisme: rasio U/L MENINGKAT, bone age SANGAT tertunda, dan epifisis dapat tampak ireguler/multipel (epiphyseal dysgenesis).

4. Pubertas biasanya TERTUNDA pada hipotiroidisme, namun pada hipotiroidisme primer berat justru dapat terjadi pubertas DINI (terutama anak perempuan) — sindrom Van Wyk–Grumbach.

7.4 Steroid Seks

1. Steroid gonad esensial untuk lonjakan pertumbuhan pubertas, bertanggung jawab atas kurang lebih separuh total pertambahan tinggi selama pubertas.

2. Kelebihan steroid seks berkepanjangan (misalnya CAH virilisasi tidak diterapi) menyebabkan penutupan epifisis dini — anak yang semula tinggi menjadi dewasa yang pendek (dimediasi ESTROGEN).

3. Ketiadaan steroid gonad (hipogonadisme) menunda maturasi skeletal dan mengurangi lonjakan pubertas, namun dapat memperpanjang periode pertumbuhan sehingga kadang menghasilkan tinggi dewasa lebih tinggi dari prediksi (proporsi eunuchoid).

7.5 Glukokortikoid

1. Kelebihan glukokortikoid (endogen — Cushing, atau eksogen — terapi kronis) secara signifikan menekan pertumbuhan.

2. Glukokortikoid inhalasi untuk asma memiliki efek lebih kecil dibanding oral, namun tetap terukur. Bahkan topikal berlebihan dapat memengaruhi pertumbuhan.

3. Bila memungkinkan, minimalkan dosis, gunakan regimen alternate-day, atau cari alternatif terapi lain demi manfaat pertumbuhan.

7.6 Insulin

1. Insulin berlebih (bayi dari ibu diabetes, insulinoma) meningkatkan pertumbuhan via cross-reaction dengan reseptor IGF-1.

2. Defisiensi insulin menurunkan pertumbuhan; ketiadaan reseptor insulin (sindrom Donohue) menyebabkan gangguan pertumbuhan berat.

8Pengaruh Genetik dan Perhitungan Target Tinggi (Mid-Parental Height)

Diperkirakan sekitar 80% variasi tinggi badan bersifat diturunkan. GWAS (Genome-Wide Association Study) mengidentifikasi >700 SNP (Single Nucleotide Polymorphism) dengan efek kecil individual namun bermakna secara agregat. Sekitar 20% kasus perawakan pendek idiopatik atau SGA memiliki mutasi genetik yang dapat diidentifikasi (ACAN, SHOX, PTPN11, NF1, NPR2, IHH, dan lain-lain).

Cara Menghitung Mid-Parental Height (MPH) / Target Height

1. Ukur (jangan hanya menanyakan) tinggi biologis kedua orang tua — orang tua cenderung melebih-lebihkan tinggi bila hanya ditanya.

2. Untuk anak LAKI-LAKI: tambahkan 13 cm (+ 5 inci) pada tinggi ibu, lalu reratakan dengan tinggi ayah.

3. Untuk anak PEREMPUAN: kurangan 13 cm dari tinggi ayah, lalu reratakan dengan tinggi ibu.

4. Rentang target tinggi = MPH ± 2 SD (+ 10 cm atau 4 inci).

5. Perhitungan lebih akurat: Target Height SDS terkoreksi (cTH SDS) = 0,72 × rerata (SDS tinggi ayah, SDS tinggi ibu); rentang target = cTH SDS ± 1,6 SD (batas ATAS dan BAWAH). Kalkulator online untuk menentukan persentil tinggi badan yang diprediksi dan skor deviasi standar (SDS atau skor Z) berdasarkan tinggi orang tua dapat ditemukan di: EBMcalc Medical Calculator.

9Nutrisi, Penyakit Kronis, dan Faktor Psikologis

9.1 Nutrisi

Nutrisi adalah salah satu faktor terpenting bagi pertumbuhan dan perkembangan reproduksi — sangat relevan pada konteks Indonesia di mana infestasi parasit dan malnutrisi tetap menjadi penyebab tersering perawakan pendek secara global. Anak yang mengalami malnutrisi biasanya tampak KURUS, berbeda dari penampilan "chubby" yang khas pada anak dengan kelainan endokrin seperti defisiensi GH.

9.2 Penyakit Kronis

Penyakit kronis dapat menurunkan pertumbuhan independen dari efeknya terhadap asupan nutrisi (misalnya artritis reumatoid juvenil dan penyakit celiac). Penyakit kronis organ apa pun dapat menyebabkan retardasi pertumbuhan — onset penyakit kronis kadang pertama kali terdeteksi sebagai titik infleksi pada grafik pertumbuhan.

9.3 Faktor Psikologis: Psychosocial Dwarfism

Merupakan kondisi hipopituitarisme fungsional SEMENTARA yang dipicu oleh interaksi orang tua-anak yang abnormal, BUKAN akibat malnutrisi murni. Anak akan menunjukkan hasil abnormal pada uji stimulasi GH, namun hasil ini akan kembali normal dalam hitungan hari setelah dipindahkan dari lingkungan rumah yang bermasalah.

1. Ciri khas: perut buncit, penampilan imatur, perilaku aneh (minum dari kloset, mencuri makanan, mengais tempat sampah) meskipun asupan kalori di rumah tampak cukup.

2. Terapi bukan GH, melainkan perbaikan lingkungan psikososial dan konseling jangka panjang.

3. "Maternal deprivation" adalah istilah terkait namun berbeda — merujuk pada kekurangan asupan nutrisi akibat pengasuhan yang tidak adekuat, dapat membaik dengan edukasi pemberian makan.

10Perawakan Pendek: Definisi dan Kriteria Evaluasi

Definisi perawakan pendek bervariasi antar lembaga organisasi. Untuk kepentingan praktis, gunakan ambang <-2 SD dari rerata sebagai pemicu evaluasi lebih lanjut.

Kriteria tambahan yang meningkatkan kecurigaan kelainan pertumbuhan (semakin banyak kriteria terpenuhi, semakin tinggi kemungkinan abnormalitas):

1. Kecepatan tumbuh < -2 SD untuk usia tulang.

2. Tinggi terkoreksi terhadap mid-parental height < -2 SD.

3. Rasio U/L, Arm span, atau sitting height abnormal.

4. BMI abnormal rendah.

5. Tanda penyakit kronis atau sindrom tertentu.

6. Tanda lesi intrakranial.

7. Tanda defisiensi multipel hormon hipofisis.

8. Gejala/tanda neonatal defisiensi GH (hipoglikemia, mikropenis, ikterus berkepanjangan).

9. Riwayat radiasi sistem saraf pusat.

11Penyebab Non-Endokrin Perawakan Pendek

11.1 Constitutional Delay in Growth and Puberty (CDGP)

Sering dianggap sebagai variasi normal perkembangan. Pola khas: tinggi & berat lahir normal → kecepatan tumbuh melambat perlahan pada 2–3 tahun pertama → SETELAH itu, anak mengikuti kanal pertumbuhannya sendiri secara normal. Usia tulang tertunda tidak kurang dari -2 SD.

1. Kecepatan tumbuh SESUAI dengan usia tulang, TIDAK sesuai usia kronologis.

2. Sering ada riwayat keluarga serupa.

3. Aturan praktis: anak laki-laki memasuki pubertas saat bone age + 12 tahun; anak perempuan saat bone age + 11 tahun.

4. Tata laksana terutama REASSURANCE, bukan farmakoterapi.

11.2 Perawakan Pendek Familial (Genetik)

Anak dari orang tua yang lebih pendek dari rerata, TANPA penundaan usia tulang. Diharapkan mencapai tinggi dewasa di bawah rerata namun sesuai target genetik keluarga (MPH). Reassurance juga merupakan terapi paling tepat.

11.3 Perawakan Pendek Idiopatik (ISS)

Perawakan pendek proporsional tanpa dismorfisme dan tanpa penyebab lain yang teridentifikasi. Studi genomik terbaru menunjukkan gen displasia skeletal (ACAN + 2,4% kasus ISS, SHOX + 1,4% kasus ISS) juga dapat menyebabkan perawakan pendek proporsional tanpa dismorfisme jelas.

1. FDA mendefinisikan ISS sebagai < -2,25 SD.

2. Kriteria FDA untuk terapi GH pada ISS: prediksi tinggi dewasa < 160 cm (laki-laki) atau < 149 cm (perempuan).

3. Rerata penambahan tinggi dewasa dengan terapi GH 5 tahun: sekitar 5 cm.

11.4 Small for Gestational Age (SGA)

Didefinisikan WHO sebagai berat lahir di bawah persentil ke-10 untuk usia gestasi (bayi cukup bulan, kira-kira <2500 g).

1. SGA simetris (lingkar kepala JUGA kecil) umumnya menandakan kondisi lebih berat dibanding SGA asimetris.

2. + 80% bayi SGA akan catch-up growth hingga persentil normal pada usia 2 tahun; minoritas tetap pendek hingga dewasa.

3. Terapi GH disetujui FDA untuk anak SGA yang belum catch-up pada usia 2 tahun.

4. Studi genomik pada bayi SGA menemukan + 15% memiliki varian patogenik pada gen terkait gangguan pertumbuhan (ACAN, SHOX, PTPN11, NF1, NPR 2 dan IHH).

12Sindrom dengan Perawakan Pendek

12.1 Sindrom Turner

Disebabkan hilang/abnormalnya satu kromosom X (klasik 45,X; varian mosaik umum dijumpai). Prevalensi 1:2000–1:5000 kelahiran hidup perempuan.

1. Rerata tinggi dewasa TANPA terapi: 143 cm.

2. Ciri fisik: leher pendek berselaput, garis rambut belakang rendah, dada perisai lebar dengan puting terpisah lebar, cubitus valgus, metakarpal ke-4 pendek, deformitas Madelung pergelangan tangan, kuku hiperkonveks, limfedema ekstremitas (terutama saat bayi).

3. Skrining wajib: kelainan jantung kiri (koarktasio aorta), kelainan ginjal (USG saat diagnosis), tiroiditis Hashimoto, resistensi insulin/DM (HbA1c tahunan mulai usia 10 tahun), penyakit celiac (setiap 2 tahun mulai usia 2–3 tahun), gangguan pendengaran, dan dilatasi aorta (setiap 5–10 tahun pada dewasa).

4. 10–12% pasien memiliki materi kromosom Y — berisiko gonadoblastoma; gonadektomi umumnya direkomendasikan meski waktu perlu didiskusikan individual.

5. Gen SHOX (haploinsufisiensi) bertanggung jawab atas sebagian besar perawakan pendek pada sindrom Turner.

12.2 SHOX Deficiency (Leri–Weill & Langer Mesomelic Dysplasia)

1. Leri–Weill dyschondrosteosis (LWD): haploinsufisiensi SHOX autosomal dominan; deformitas Madelung (74% pasien), mesomelia, skoliosis.

2. Langer mesomelic dysplasia (LMD): hilangnya KEDUA alel SHOX (resesif) — bentuk lebih berat.

12.3 Sindrom Noonan

Kondisi autosomal dominan (1:1000–1:2500), termasuk kelompok RASopathy (PTPN11 ~50% kasus). Menyerupai Turner secara fenotip namun TIDAK termasuk SGA, dan defek jantung umumnya sisi KANAN (stenosis pulmonal; kardiomiopati hipertrofik lebih sering pada RAF1+).

1. Risiko keganasan meningkat (glioma, neuroblastoma) tergantung genotipe.

2. GH disetujui FDA — dapat menambah 9–13 cm tinggi dewasa; namun perlu pemantauan ketat karena risiko kanker hematologi dan kardiomiopati.

12.4 Sindrom Russell–Silver

1. SGA disertai hemihipertrofi, asimetri tubuh, klinodaktili jari ke-5, wajah triangular.

2. Penyebab utama: hipometilasi ICR1 pada 11p15 (+ 44% kasus) atau uniparental disomy maternal kromosom 7 (5–10% kasus).

12.5 Sindrom Prader–Willi

Akibat delesi/uniparental disomy maternal 15q11.2-q12. Prevalensi 1:10.000–1:30.000.

1. Fase awal: hipotonia, kesulitan menyusu; SETELAH usia 1 tahun berubah menjadi hiperfagia dan obesitas cepat.

2. Hipogonadotropik hipogonadisme, kriptorkismus, tangan/kaki kecil, gangguan perilaku.

3. Defisiensi GH ditemukan pada 40–100% pasien. Terapi GH DISETUJUI FDA TANPA uji stimulasi GH terlebih dahulu.

12.6 Sindrom Bardet–Biedl

Kondisi resesif autosomal (ciliopathy), prevalensi + 1:100.000. Obesitas, perawakan pendek, keterlambatan perkembangan, retinitis pigmentosa, hipo/hipergonadotropik hipogonadisme, polidaktili.

12.7 Sindrom Lain dengan Perawakan Pendek dan Obesitas

Kombinasi obesitas + perawakan pendek harus membangkitkan kecurigaan penyebab patologis — anak dengan obesitas eksogen tanpa komplikasi biasanya justru TINGGI untuk usianya.

13Displasia Skeletal

Sebelum menegakkan diagnosis endokrin, displasia skeletal harus disingkirkan sebagai penyebab perawakan pendek. Arm span abnormal, rasio U/L, dan sitting height abnormal membantu mengarahkan kecurigaan. Selain faktor endokrin, banyak faktor pertumbuhan lain yang memengaruhi lempeng pertumbuhan dan akhirnya mengatur pertumbuhan. Misalnya, faktor parakrin yang memberikan efek parakrin lokal pada lempeng pertumbuhan (FGF, BMP, WNT, PTHrP, IHH, CNP-NPR2) TIDAK dapat dinilai melalui pemeriksaan darah.

Akondroplasia

1. Displasia skeletal tersering (1:15.000–1:40.000); akibat mutasi gain-of-function FGFR3.

2. Ciri khas: perawakan pendek disproporsional berat, hipoplasia midfasial, frontal bossing; komplikasi serius pada taut kraniosevikal.

3. Vosoritide (C-type Natriuretic Peptide analog) baru disetujui FDA untuk usia >5 tahun. Terapi GH tidak terbukti jelas menambah tinggi dewasa.

Gen lain: NPR2 (acromesomelic dysplasia bila homozigot; ISS bila heterozigot), ACAN (displasia berat ATAU perawakan pendek proporsional dengan bone age maju).

14Defisiensi Growth Hormone (GHD): Klasifikasi dan Etiologi

Prevalensi GHD kongenital diperkirakan hingga 1:3500 anak.

14.1 Gambaran Klinis GHD Kongenital

1. Panjang lahir relatif NORMAL — GHD baru tampak jelas setelah lahir; pada usia 2–4 tahun perawakan pendek biasanya sudah jelas.

2. Wajah cherubic, suara bernada tinggi, namun kemampuan bicara/intelektual sesuai usia.

3. Mikropenis pada bayi laki-laki, terutama bila disertai defisiensi gonadotropin.

4. Hipoglikemia dapat menyebabkan kejang, LEBIH berat bila ACTH juga defisien.

5. Kombinasi kejang hipoglikemik + panjang lahir normal + mikropenis → SANGAT curiga hipopituitarisme neonatal.

6. Hipoplasia optik dengan nistagmus adalah tanda klasik — + 50% disertai ketiadaan septum pellucidum (septo-optic dysplasia).

7. Persalinan sungsang lebih sering dijumpai pada hipopituitarisme kongenital, terutama bayi laki-laki.

14.2 Klasifikasi Etiologi GHD

Catatan: severe primary IGF-1 deficiency (SPIGFD) ditandai tinggi <-3 SD, IGF-1 rendah, GH TINGGI — merupakan indikasi terapi rhIGF-1 (mecasermin), BUKAN terapi GH biasa.

14.3 Kraniofaringioma

Insidensi puncak usia 6–14 tahun. Gejala: sakit kepala, gangguan visual, poliuria-polidipsia. Kalsifikasi tuber cinereum tampak pada >80% CT scan. Tata laksana kombinasi bedah dan radiasi untuk tumor besar; obesitas berat dapat menjadi komplikasi jangka panjang.

14.4 Neurofibromatosis Tipe 1 (NF1)

Diagnosis memerlukan ≥ 2 dari: ≥ 6 bercak café-au-lait, ≥ 2 neurofibroma, freckling aksila/inguinal, glioma optik, ≥ 2 nodul Lisch, lesi tulang khas, atau kerabat derajat pertama dengan NF1. Dapat dikaitkan dengan GHD DAN perawakan pendek, namun sebagian pasien dengan glioma jalur optik justru menunjukkan kelebihan GH dan perawakan TINGGI.

15Diagnosis Defisiensi Growth Hormone

Diagnosis GHD klasik ditegakkan bila kadar GH gagal meningkat di atas ambang (umumnya 10 ng/mL, meski ada usulan menurunkan ke 7 ng/mL) setelah DUA uji stimulasi farmakologis berbeda.

Agen Sekretagog yang Umum Digunakan

Uji non-farmakologis: setelah 10 menit olahraga berat, 80% anak normal meningkatkan GH.

Peran IGF-1 dan IGFBP-3

1. IGF-1 + IGFBP-3 rendah bersama → sensitivitas tinggi untuk GHD, namun SPESIFISITAS RENDAH.

2. Bila Z-score IGF-1 > 0, defisiensi GH klasik jadi jauh lebih tidak mungkin.

Situasi di Mana Uji Stimulasi GH TIDAK Diperlukan

1. 3 kriteria auksologi + defek hipotalamus-hipofisis struktural + defisiensi minimal 1 hormon hipofisis lain.

2. Neonatus dengan kadar GH tidak mencapai ≥4,5 μg/L dalam 28 hari pertama kehidupan (spesifisitas 100%, sensitivitas 83%).

3. Neonatus dengan hipoglikemia tanpa faktor lain + defisiensi hormon hipofisis lain dan/atau triad MRI khas.

16Terapi Growth Hormone

Sejak 1985, terapi GH menggunakan rekombinan DNA (setelah penghentian GH kadaver akibat kontaminasi prion Creutzfeldt–Jakob disease).

16.1 Indikasi Terapi GH yang Disetujui FDA

1. Defisiensi GH

2. Sindrom Turner

3. Gagal tumbuh pada insufisiensi ginjal kronis

4. Sindrom Noonan

5. Delesi gen SHOX

6. Small for Gestational Age (SGA) tanpa catch-up growth

7. Perawakan pendek idiopatik (ISS) tanpa komplikasi

8. Sindrom Prader-Willi (dengan syarat evaluasi respirasi terlebih dahulu)

16.2 Dosis dan Pemantauan

1. Dosis awal umum: 0,18–0,3 mg/kg/minggu, injeksi subkutan 6–7 hari/minggu. Dosis lebih tinggi untuk sindrom Turner (0,375 mg/kg/minggu).

2. Target pemantauan: IGF-1 dalam rentang normal untuk usia; bila konsisten >+2 SD, dosis GH diturunkan.

3. Preparat kerja panjang (dosis mingguan) tersedia — memudahkan kepatuhan namun bila terlewat, periode tanpa GH menjadi jauh lebih lama.

16.3 Efek Samping dan Komplikasi

1. Slipped capital femoral epiphysis (SCFE) — tanyakan nyeri panggul/tungkai atau gaya jalan pincang.

2. Pseudotumor cerebri — sakit kepala berat + papiledema; reversibel bila ditangani.

3. Hipotiroidisme dapat muncul selama terapi — periksa Free T4 & TSH tahunan.

4. Diabetes tipe 2 (teoritis) — jarang terjadi.

5. Pada sindrom Turner, efek samping (DM tipe 2, skoliosis) dilaporkan lebih sering.

6. Studi SAGhE (Prancis) melaporkan peningkatan kanker tulang, gangguan kardiovaskular/serebrovaskular, dan risiko stroke hemoragik — namun temuan ini TIDAK dikonfirmasi negara Eropa lain dan metodologinya diperdebatkan; FDA belum mengubah rekomendasi standar, namun pasien/keluarga sebaiknya diinformasikan.

16.4 Pertimbangan Psikososial

Bukti ilmiah kokoh mengenai dampak psikologis negatif perawakan pendek masih terbatas. Orang tua sebaiknya tidak dituntun menganggap perawakan pendek anak sebagai "tragedi" yang mengharuskan terapi apa pun caranya. Anak sebaiknya dilibatkan dalam diskusi mengenai tujuan tinggi badan mereka sendiri.

17Penyebab Endokrin Lain Perawakan Pendek

Hipotiroidisme

Sebagian besar hipotiroidisme kongenital terdeteksi via skrining neonatal, namun hipotiroidisme DIDAPAT tetap sering terjadi pada masa kanak-kanak/remaja lanjut.

Sindrom Cushing

Kelebihan glukokortikoid (endogen/eksogen, termasuk topikal/inhalasi) menekan pertumbuhan terutama melalui peningkatan sekresi somatostatin.

Pseudohipoparatiroidisme / Albright's Hereditary Osteodystrophy

PHP tipe 1A: resistensi PTH + fenotip Albright (wajah bulat, perawakan pendek, metakarpal ke-4 pendek, obesitas). Hipokalsemia/hiperfosfatemia dapat dikoreksi dengan vitamin D aktif, namun perawakan pendek TETAP ada.

Rikets

Rikets nutrisional kembali meningkat akibat suplementasi vitamin D tidak konsisten pada bayi ASI eksklusif yang terlindung dari sinar matahari. Rikets hipofosfatemik terkait perawakan pendek; GH tidak terbukti efektif pada kondisi ini.

Diabetes Melitus

Kontrol glikemik buruk berkepanjangan dapat menyebabkan sindrom Mauriac (perawakan pendek, keterlambatan pubertas, hepatomegali).

18Algoritma Evaluasi Perawakan Pendek

Alur evaluasi bertahap yang direkomendasikan (disarikan dari algoritma Styne):

1. Anamnesis lengkap + pemeriksaan fisik dengan pengukuran cermat tinggi dan berat badan.

2. Apakah tinggi < persentil 3 CDC ATAU < persentil 5 mid-parental height ATAU kecepatan tumbuh < persentil 5? Bila TIDAK → kemungkinan variasi normal, reassurance.

3. Bila YA — nilai BMI rendah/riwayat penyakit kronis-malnutrisi → evaluasi & atasi masalah nutrisi TERLEBIH DAHULU sebelum evaluasi endokrin.

4. Nilai proporsi tubuh — bila mengarah ke kondrodistrofi, evaluasi displasia skeletal.

5. Panel darah dasar: darah perifer lengkap, LED, panel kimia. Kalsium rendah + fosfat tinggi → evaluasi pseudohipoparatiroidisme (PTH serum).

6. Free T4 & TSH — bila abnormal, evaluasi & terapi hipotiroidisme terlebih dahulu.

7. Riwayat/panel celiac mendukung → konsultasi gastroenterologi ± biopsi usus halus.

8. Bila semua normal dan nutrisi adekuat → periksa IGF-1 dan IGFBP-3.

9. Bila abnormal (atau kecurigaan klinis kuat) → lakukan uji stimulasi GH.

10. Bila puncak GH rendah → GHD, kemungkinan responsif terhadap terapi GH → lanjutkan MRI hipotalamus-hipofisis.

11. Bila uji stimulasi normal namun kecurigaan klinis tetap tinggi → tetap mungkin responsif GH, pendekatan individual bersama endokrinologi anak.

Tabel pemeriksaan penunjang dan rasionalnya:

19Perawakan Tinggi: Penyebab dan Evaluasi

Perawakan tinggi konstitusional/familial (> +2 SD, kecepatan tumbuh sesuai bone age, tanpa tanda kelainan lain) adalah variasi normal yang paling sering ditemukan.

19.1 Penyebab Non-Endokrin

19.2 Penyebab Endokrin

1. Gigantisme hipofisis (adenoma penghasil GH dengan epifisis belum menutup) — dapat berdiri sendiri atau bagian dari McCune-Albright syndrome (20–30% kasus), MEN1, FIPA, Carney complex, atau sindrom akrogigantisme terkait-X.

2. Pubertas dini tipe apa pun — meningkatkan pertumbuhan masa kanak-kanak namun bila tidak diterapi menyebabkan penutupan epifisis dini dan tinggi dewasa PENDEK.

3. Tirotoksikosis — meningkatkan kecepatan tumbuh dan memajukan usia tulang bila tidak diterapi.

4. Resistensi estrogen atau defisiensi aromatase — karena ESTRADIOL yang sebenarnya memajukan usia tulang dan menutup epifisis.

5. Bayi dari ibu diabetes — besar saat lahir akibat hiperinsulinemia janin; risiko hipoglikemia neonatal harus diwaspadai.

6. Sindrom Beckwith–Wiedemann — makrosomia, omfalokel, makroglosia, risiko hipoglikemia berat dan tumor embrional.

19.3 Diagnosis dan Tata Laksana Perawakan Tinggi

1. Gigantisme hipofisis: IGF-1 meningkat (singkirkan pubertas dini dulu karena juga meningkatkan IGF-1); kadar GH basal meningkat; GH merespons paradoks terhadap glukosa, GnRH, dan TRF.

2. Tata laksana: mikroadenomektomi transsfenoidal, analog somatostatin, antagonis reseptor GH (pegvisomant), atau radiasi.

3. Terapi hormonal untuk membatasi tinggi dewasa (estrogen/testosteron dosis tinggi, epifisiodesis bedah) SANGAT JARANG digunakan saat ini karena pertimbangan etik dan efek samping — umumnya TIDAK direkomendasikan pada praktik kontemporer.

Catatan Penutup

Sumber utama: Styne DM. "Disorders of Growth." Dalam: Pediatric Endocrinology. Springer Nature Switzerland, 2023, hlm. 55–119.

Sumber gambar: Nicol LE dkk. ”Normal Growth and Growth Disorders.” Dalam: Pediatric Practice Endocrinology. The McGraw-Hill Medical, New York, 2010, hlm 25.